CERTICAN 0,5 mg, comprimé

Transplantations rénale et cardiaque

CERTICAN est indiqué pour la prévention du rejet d’organe chez les patients adultes présentant un risque immunologique faible à modéré recevant une allogreffe rénale ou cardiaque. En transplantation rénale et cardiaque, CERTICAN doit être utilisé en association avec de la ciclosporine sous forme de microémulsion et des corticoïdes.

Transplantation hépatique

CERTICAN est indiqué pour la prévention du rejet d’organe chez les patients adultes recevant une transplantation hépatique. En transplantation hépatique, CERTICAN doit être utilisé en association avec du tacrolimus et des corticoïdes.

Le traitement par CERTICAN doit être initié et suivi exclusivement par des médecins ayant l’expérience des traitements immunosuppresseurs dans le cadre des transplantations d’organes et ayant accès au suivi des concentrations de l’évérolimus dans le sang total.

Posologie

Adultes

La posologie initiale recommandée pour la population générale de patients transplantés rénaux et cardiaques est de 0,75 mg deux fois par jour co-administré avec de la ciclosporine, à débuter dès que possible après la transplantation.

La posologie de 1,0 mg deux fois par jour co-administré avec du tacrolimus est recommandée pour la population de patients transplantés hépatiques, la dose initiale devant être administrée environ 4 semaines après la transplantation.

Les patients recevant CERTICAN peuvent nécessiter des adaptations posologiques en fonction des concentrations sanguines atteintes, de la tolérance, de la réponse individuelle, d’une modification des médicaments associés et de la situation clinique. Les ajustements de posologie peuvent être réalisés à 4‑5 jours d’intervalle (cf. Suivi des concentrations thérapeutiques).

Populations particulières

Patients noirs

L’incidence des épisodes de rejets aigus confirmés par biopsie a été significativement plus élevée chez les patients transplantés rénaux noirs que chez les autres patients. Les données disponibles indiquent que les patients noirs peuvent nécessiter une dose plus élevée de CERTICAN pour obtenir une efficacité similaire à celle des autres patients (voir rubrique 5.2). Les données d’efficacité et de sécurité sont encore trop limitées à ce jour pour permettre des recommandations spécifiques quant à l’utilisation de l’évérolimus chez les patients noirs.

Population pédiatrique

Chez les patients pédiatriques transplantés rénaux et hépatiques, CERTICAN ne doit pas être utilisé. La sécurité et l’efficacité de CERTICAN chez les patients pédiatriques transplantés cardiaques n’ont pas été établies (voir rubrique 5.1).

Sujets âgés (≥ 65 ans)

L’expérience clinique chez les patients âgés de plus de 65 ans est limitée. Bien que les données soient limitées, il n’existe pas de différence apparente quant à la pharmacocinétique de l’évérolimus chez les patients âgés de plus de 65-70 ans (voir rubrique 5.2).

Insuffisants rénaux

Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire (voir rubrique 5.2).

Insuffisants hépatiques

Extrait abrégé — la section 4.2 continue dans le RCP.

Hypersensibilité à l’évérolimus, au sirolimus ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Grossesse

Il n’existe pas de données suffisantes concernant l’utilisation de CERTICAN chez la femme enceinte. Les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction, notamment une embryo/fœtotoxicité (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l’homme n’est pas connu. CERTICAN ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte à moins que le bénéfice attendu l’emporte sur le risque potentiel pour le fœtus. Chez les femmes en âge de procréer une contraception efficace doit être utilisée au cours du traitement par CERTICAN, ainsi qu’au cours des 8 semaines suivant l’arrêt du traitement.

Allaitement

L’excrétion de l’évérolimus dans le lait maternel n’est pas connue. Les études chez l’animal ont montré que l’évérolimus et/ou ses métabolites passaient dans le lait des rates allaitantes. Par conséquent, les femmes traitées par CERTICAN ne doivent pas allaiter.

Fertilité

Des cas d’azoospermie et d’oligospermie réversibles ont été décrits dans la littérature chez des patients traités par des inhibiteurs de mTOR (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.3). La capacité de l’évérolimus à entraîner une infertilité chez les patients masculins et féminins est indéterminée, mais des cas d’infertilité masculine et d’aménorrhée secondaire ont été observés.

Conduite de l’immunosuppression

Lors des essais cliniques, CERTICAN a été administré en association avec de la ciclosporine sous forme de microémulsion, du basiliximab, ou avec du tacrolimus et des corticoïdes. L’association de CERTICAN avec d’autres médicaments immunosuppresseurs que ceux mentionnés ci-dessus n’a pas été suffisamment étudiée.

CERTICAN n’a pas été suffisamment étudié chez les patients à haut risque immunologique.

Association avec une induction par thymoglobuline

Des précautions strictes doivent être prises en cas d'utilisation d'une induction par thymoglobuline (globuline de lapin anti-thymocytes) associée à un protocole immunosuppresseur comprenant du CERTICAN, de la ciclosporine et des corticoïdes. Dans une étude clinique menée chez des patients transplantés cardiaques (Etude A2310, voir rubrique 5.1), une augmentation de l'incidence des infections graves, dont des infections à issue fatale, a été observée au cours des trois premiers mois suivant la transplantation dans le sous-groupe de patients ayant reçu une induction par thymoglobuline.

Infections opportunistes graves

Extrait abrégé — la section 4.4 continue dans le RCP.

L’évérolimus est principalement métabolisé par l’isoenzyme CYP3A4 dans le foie et également en partie au niveau de la paroi intestinale. L’évérolimus est également un substrat de la glycoprotéine P (PgP), pompe servant à l’excrétion de nombreux médicaments. Par conséquent, l’absorption puis l’élimination de l’évérolimus absorbé par voie systémique peuvent être influencées par les médicaments qui agissent sur le CYP3A4 et/ou la glycoprotéine P. Un traitement concomitant par des inhibiteurs ou des inducteurs puissants du CYP3A4 n’est pas recommandé. Les inhibiteurs de la glycoprotéine P peuvent diminuer l’élimination de l’évérolimus au niveau des cellules intestinales et en augmenter les concentrations sanguines. In vitro, l’évérolimus est un inhibiteur compétitif du CYP3A4 et un inhibiteur mixte du CYP2D6. Toutes les études d’interaction in vivo ont été réalisées sans administration concomitante de ciclosporine.

Tableau 3 Effets des autres substances actives sur l’évérolimus

Substances actives par interaction

Interaction – Modifications de ASC/Cmax de l’évérolimus

Moyenne géométrique du rapport (intervalle des valeurs observées)

Recommandations pour l’administration concomitante

Inhibiteurs puissants de CYP3A4/PgP

Kétoconazole

ASC ↑15,3 fois

(intervalle 11,2‑22,5)

Cmax ↑4,1 fois

(intervalle 2,6‑7,0)

L’administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4/PgP n’est pas recommandée à moins que le bénéfice ne l’emporte sur le risque.

Extrait abrégé — la section 4.5 continue dans le RCP.

a) Résumé du profil de sécurité

La fréquence des effets indésirables répertoriés ci-dessous est issue d’analyses à 12 mois de l’incidence des évènements rapportés au cours d’études cliniques multicentriques, randomisées, contrôlées, étudiant CERTICAN en association avec des inhibiteurs de la calcineurine (ICN) et des corticoïdes chez des patients adultes transplantés. Tous les essais sauf deux (chez des patients transplantés rénaux) comportaient un bras de traitement standard à base d’ICN, sans CERTICAN. CERTICAN en association avec la ciclosporine a été étudié au cours de 5 essais en transplantation rénale menés chez 2 497 patients (dont 2 essais avec des groupes contrôles sans CERTICAN) et 3 essais en transplantation cardiaque menés chez 1531 patients (population en intention de traiter, voir rubrique 5.1).

CERTICAN en association avec du tacrolimus a été étudié au cours d’un essai qui incluait 719 patients transplantés hépatiques (population en intention de traiter, voir rubrique 5.1).

Les événements indésirables les plus fréquents sont : infections, anémie, hyperlipidémie, diabète sucré de novo, insomnie, céphalées, hypertension, toux, constipation, nausées, œdème périphérique, retard de cicatrisation (incluant épanchement pleural et péricardique).

Extrait abrégé — la section 4.8 continue dans le RCP.

Au cours des études réalisées chez l’animal, l’évérolimus a fait preuve d’un faible potentiel de toxicité aiguë. Aucun décès ou aucune toxicité sévère n’ont été observés après l’administration de doses orales uniques de 2000 mg/kg (essai limite) tant chez la souris que chez le rat.

Les cas signalés de surdosage chez l’homme sont extrêmement limités, puisqu’il n’y a eu qu’un seul cas d’ingestion accidentelle de 1,5 mg d’évérolimus chez un enfant âgé de 2 ans chez lequel aucun événement indésirable n’a été observé. Des doses uniques allant jusqu’à 25 mg ont été administrées chez des patients transplantés avec une tolérance aiguë acceptable.

Des soins généraux de réanimation doivent être instaurés dans tous les cas de surdosage.

CERTICAN n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Non. CERTICAN 0,5 mg, comprimé figure sur la liste I : sa délivrance exige une ordonnance, et le renouvellement n'est possible que si le prescripteur l'a explicitement mentionné.

Le prix public de CERTICAN 0,5 mg, comprimé est de 125,62 €. Le registre national indique un taux de remboursement de 100%. La Haute Autorité de santé a jugé son service médical rendu important.

Oui : 35 médicaments commercialisés en France contiennent la même substance active. Le premier générique listé, EVEROLIMUS ZENTIVA 2,5 mg, comprimé, est à 457,00 €.