EVEROLIMUS HCS 10 mg, comprimé

Cancer du sein avancé avec récepteurs hormonaux positifs

EVEROLIMUS HCS est indiqué dans le traitement du cancer du sein avancé avec récepteurs hormonaux positifs, HER2/neu négatif, en association avec l’exémestane, chez les femmes ménopausées sans atteinte viscérale symptomatique dès récidive ou progression de la maladie et précédemment traitées par un inhibiteur non-stéroïdien de l'aromatase.

Tumeurs neuroendocrines d’origine pancréatique

EVEROLIMUS HCS est indiqué dans le traitement de tumeurs neuroendocrines d’origine pancréatique non résécables ou métastatiques bien ou moyennement différenciées avec progression de la maladie chez l’adulte.

Tumeurs neuroendocrines d’origine gastro-intestinale ou pulmonaire

EVEROLIMUS HCS est indiqué dans le traitement de tumeurs neuroendocrines d’origine gastro-intestinale ou pulmonaire non résécables ou métastatiques, bien différenciées (Grade 1 ou Grade 2), non fonctionnelles, en progression chez l’adulte (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Cancer du rein

EVEROLIMUS HCS est indiqué dans le traitement du cancer du rein avancé chez les patients ayant progressé sous ou après une thérapie ciblée anti-VEGF.

Le traitement par EVEROLIMUS HCS doit être instauré et suivi par un médecin ayant l’expérience des traitements anticancéreux.

Posologie

Pour les différentes posologies EVEROLIMUS HCS est disponible en comprimés de 2,5 mg, 5 mg et 10 mg.

La dose recommandée d’évérolimus est de 10 mg une fois par jour. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu’un bénéfice clinique est observé ou jusqu’à la survenue d’une toxicité inacceptable.

Si une dose est oubliée, le patient ne doit pas prendre une dose supplémentaire, mais prendre la prochaine dose prescrite comme d’habitude.

Ajustement de la posologie en cas d’effets indésirables

La prise en charge d’effets indésirables graves et/ou mal tolérés suspectés d’être liés au traitement peut nécessiter une réduction de dose et/ou une interruption temporaire du traitement par EVEROLIMUS HCS. Pour les effets indésirables de Grade 1, une adaptation de la dose n’est généralement pas nécessaire. S’il est nécessaire de diminuer la posologie, la dose recommandée est de 5 mg par jour et elle ne doit pas être inférieure à 5 mg par jour.

Le Tableau 1 résume les recommandations pour l’adaptation de la posologie en cas d’effets indésirables spécifiques (voir également rubrique 4.4).

Tableau 1 Recommandations pour l’adaptation de la posologie d’EVEROLIMUS HCS

Effet indésirable

Sévérité1

Adaptation de la posologie d’EVEROLIMUS HCS

Pneumopathie non infectieuse

Grade 2

Envisager l'interruption du traitement jusqu'à l'amélioration des symptômes à un Grade ≤ 1.

Ré-introduire le traitement à 5 mg par jour.

Arrêter le traitement en l'absence de récupération dans un délai de 4 semaines.

Grade 3

Interrompre le traitement jusqu’à la résolution des symptômes à un Grade ≤ 1.

Envisager la reprise du traitement à 5 mg par jour. Si une toxicité de Grade 3 réapparait, envisager l’arrêt du traitement.

Grade 4

Arrêter le traitement.

Stomatite

Grade 2

Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade £ 1.

Ré-introduire le traitement à la même dose.

En cas de récidive de la stomatite à un Grade 2, interrompre le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade £ 1.

Ré-introduire le traitement à 5 mg par jour.

Grade 3

Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade £ 1.

Ré-introduire le traitement à 5 mg par jour.

Grade 4

Arrêter le traitement.

Autres toxicités non hématologiques (sauf événements métaboliques)

Grade 2

Si la toxicité est acceptable, aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire.

Si la toxicité devient inacceptable, interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade £ 1. Ré-introduire le traitement à la même dose.

En cas de récidive de la toxicité à un Grade 2, interrompre le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade £ 1.

Ré-introduire le traitement à 5 mg par jour.

Grade 3

Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade £ 1.

Extrait abrégé — la section 4.2 continue dans le RCP.

Hypersensibilité à la substance active, aux autres dérivés de la rapamycine ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Femmes en âge d’avoir des enfants/Contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes en âge d’avoir des enfants doivent utiliser une méthode contraceptive hautement efficace (par exemple : méthode de contrôle des naissances hormonale ne contenant pas d’œstrogène administrée par voie orale, injectable ou implantable, contraceptifs à base de progestérone, hystérectomie, ligature des trompes, abstinence complète, méthode de contraception barrière, dispositif intra-utérin [DIU], et/ou stérilisation de la femme/de l’homme) pendant le traitement par l’évérolimus et jusqu’à 8 semaines après l’arrêt du traitement. Il n’y a pas lieu d’interdire aux patients masculins de procréer.

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de l’évérolimus chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction, incluant une toxicité embryonnaire et fœtale (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n’est pas connu.

L’évérolimus n’est pas recommandé chez la femme enceinte et chez la femme en âge de procréer sans méthode contraceptive

Allaitement

On ne sait pas si l’évérolimus est excrété dans le lait maternel humain. Cependant, les études chez le rat ont montré que l’évérolimus et/ou ses métabolites passaient facilement dans le lait (voir rubrique 5.3). Par conséquent, les femmes traitées par l’évérolimus ne doivent pas allaiter pendant le traitement et pendant les 2 semaines qui suivent la prise de la dernière dose.

Fertilité

Extrait abrégé — la section 4.6 continue dans le RCP.

Pneumopathie non infectieuse

La pneumopathie non infectieuse est un effet de classe des dérivés de la rapamycine, y compris l’évérolimus. Des pneumopathies non infectieuses (y compris maladie pulmonaire interstitielle) ont été fréquemment rapportées chez des patients traités par EVEROLIMUS HCS (voir rubrique 4.8). Certains cas ont été sévères et en de rares occasions, une issue fatale a été observée. Le diagnostic de pneumopathie non infectieuse doit être envisagé chez les patients présentant des signes et symptômes respiratoires non spécifiques tels qu’hypoxie, épanchement pleural, toux ou dyspnée et lorsqu’une étiologie infectieuse, néoplasique ou toutes autres causes non médicamenteuses ont été exclues par les investigations appropriées. Les infections opportunistes telles que la pneumonie à pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC) devraient être exclues dans le cadre du diagnostic différentiel de pneumopathie non infectieuse (voir « Infections » ci-dessous). Il convient de recommander aux patients de signaler sans attendre tout symptôme respiratoire nouveau ou qui s’aggrave.

Chez les patients qui développent des modifications radiologiques évoquant une pneumopathie non infectieuse sans symptôme ou accompagnées de symptômes mineurs, le traitement par EVEROLIMUS HCS peut être poursuivi sans modification de la posologie. En présence d’une symptomatologie modérée (Grade 2) ou sévère (Grade 3) l’administration de corticoïdes peut être indiquée jusqu’à résolution des symptômes cliniques.

Chez les patients qui nécessitent l’utilisation de corticostéroïdes pour le traitement d’une pneumopathie non infectieuse, une prophylaxie de la pneumonie à pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC) doit être envisagée.

Infections

Extrait abrégé — la section 4.4 continue dans le RCP.

L’évérolimus est un substrat du CYP3A4 et un substrat et un inhibiteur modéré de la glycoprotéine P (PgP). Par conséquent, l’absorption puis l’élimination de l’évérolimus peuvent être influencées par les médicaments qui agissent sur le CYP3A4 et/ou la PgP. In vitro, l’évérolimus est un inhibiteur compétitif du CYP3A4 et un inhibiteur mixte du CYP2D6.

Les interactions connues et théoriques avec des inhibiteurs et des inducteurs sélectifs du CYP3A4 et de la PgP sont décrites dans le Tableau 2 ci-dessous.

Inhibiteurs du CYP3A4 et de la PgP susceptibles d’augmenter les concentrations d’évérolimus

Les inhibiteurs du CYP3A4 ou de la PgP peuvent augmenter les concentrations sanguines de l’évérolimus en diminuant le métabolisme ou l’efflux de l’évérolimus des cellules intestinales.

Inducteurs du CYP3A4 et de la PgP susceptibles de diminuer les concentrations d’évérolimus

Les substances qui sont des inducteurs du CYP3A4 et de la PgP peuvent diminuer les concentrations sanguines de l’évérolimus en augmentant le métabolisme de l’évérolimus ou l’efflux de l’évérolimus des cellules intestinales.

Tableau 2 Effets des autres substances actives sur l’évérolimus

Substances actives par interaction

Interaction – Modifications de ASC/Cmax de l’évérolimus Moyenne géométrique du rapport (intervalle des valeurs observées)

Recommandations pour l’administration concomitante

Inhibiteurs puissants DE CYP3A4/PgP

Kétoconazole

ASC ↑15,3 fois (intervalle 11,2-22,5)

Cmax ↑4,1 fois (intervalle 2,6-7,0)

Extrait abrégé — la section 4.5 continue dans le RCP.

Résumé du profil de tolérance

Le profil de tolérance est issu des données regroupées de 2 879 patients traités par l’évérolimus dans onze études cliniques, incluant cinq études de phase III randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo et six études en ouvert de phase I et de phase II, liées aux indications approuvées.

Les effets indésirables les plus fréquents (incidence ≥ 1/10) issus des données regroupées de tolérance étaient (par ordre décroissant) : stomatite, rash, fatigue, diarrhées, infections, nausées, diminution de l’appétit, anémie, dysgueusie, pneumopathie, œdèmes périphériques, hyperglycémie, asthénie, prurit, diminution du poids, hypercholestérolémie, épistaxis, toux et céphalées.

Les effets indésirables de Grades 3-4 les plus fréquents (fréquence ≥ 1/100 à < 1/10) ont été : stomatite, anémie, hyperglycémie, infections, fatigue, diarrhées, pneumopathie, asthénie, thrombopénie, neutropénie, dyspnées, protéinurie, lymphopénie, hémorragie, hypophosphatémie, rash, hypertension, pneumonie, augmentation de l’alanine aminotransférase (ALAT), augmentation de l’aspartate aminotransférase (ASAT) et diabète sucré. Les grades suivent la classification CTCAE version 3.0 et 4.03.

Liste des effets indésirables sous forme de tableau

Extrait abrégé — la section 4.8 continue dans le RCP.

Les cas rapportés de surdosage chez l’Homme sont très limités. Des doses uniques allant jusqu’à 70 mg ont été administrées avec une tolérance aiguë acceptable. Un traitement symptomatique approprié doit être instauré dans tous les cas de surdosage.

EVEROLIMUS HCS a une influence mineure ou modérée sur la capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients devront être informés d’être prudents lorsqu’ils conduisent ou utilisent des machines s’ils ont présenté de la fatigue au cours d’un traitement par EVEROLIMUS HCS.

Non. EVEROLIMUS HCS 10 mg, comprimé figure sur la liste I : sa délivrance exige une ordonnance, et le renouvellement n'est possible que si le prescripteur l'a explicitement mentionné.

Le registre national indique un taux de remboursement de 100%.

Oui : 35 médicaments commercialisés en France contiennent la même substance active. Le premier générique listé, EVEROLIMUS ZENTIVA 2,5 mg, comprimé, est à 457,00 €.

EVEROLIMUS HCS 10 mg, comprimé appartient à la classe pharmacothérapeutique suivante : Agents anti-néoplasiques, inhibiteurs de protéine kinase. Son code ATC est L01EG02.