METHOTREXATE TEVA 2,5 POUR CENT (500 mg/20 mL), solution injectable

Choriocarcinomes placentaires.

Adénocarcinomes mammaire et ovarien : traitement adjuvant ou après rechute.

Carcinomes des voies aérodigestives supérieures.

Carcinomes vésicaux.

Carcinomes bronchiques à petites cellules.

Leucémies aiguës lymphoblastiques : traitement d'entretien.

A haute dose essentiellement

Leucémies aiguës lymphoblastiques de l'enfant (traitement de consolidation et prophylaxie de l'atteinte du système nerveux central).

Lymphomes malins non hodgkiniens.

Ostéosarcomes.

Le méthotrexate ne doit être prescrit que par un médecin ayant de l’expertise dans l’utilisation du méthotrexate et une compréhension exhaustive des risques du traitement par méthotrexate.

Posologie

Avertissement important concernant l’administration de Méthotrexate Teva (méthotrexate)

Dans le traitement de l’ostéosarcome, Méthotrexate Teva (méthotrexate) doit être utilisé une fois par semaine seulement. Des erreurs de posologie lors de l’utilisation de Méthotrexate Teva (méthotrexate) peuvent entraîner des effets indésirables graves, voire le décès du patient. Veuillez lire très attentivement cette rubrique du résumé des caractéristiques du produit.

Voies intraveineuse, sous-cutanée, intramusculaire

Doses conventionnelles

Choriocarcinome placentaire : de 15 à 30 mg/m2/jour pendant 3 jours la première semaine. Pour la suite du traitement, la durée et la fréquence d'administration sont adaptées suivant la réponse et la tolérance.

Autres tumeurs solides : de 30 à 50 mg/m2, les intervalles entre les cures varient de 1 semaine à 1 mois. Le méthotrexate est le plus souvent utilisé en association.

Leucémie aiguë lymphoblastique : traitement de maintenance à la dose de 15 à 50 mg/m2. La fréquence d'administration est fonction du type de leucémie et du protocole choisi.

Hautes doses

L'administration du méthotrexate à haute dose se fait toujours avec administration séquentielle d'acide folinique et sous couvert d'hyperdiurèse alcaline (en milieu très spécialisé). Le dosage du méthotrexate sanguin peut être utile pour conduire cette thérapeutique.

Leucémie aiguë lymphoblastique de l'enfant : le méthotrexate est principalement utilisé au cours du traitement de consolidation et de prophylaxie de l'atteinte du système nerveux central : à la dose de 3 g/m2/jour pouvant aller jusqu'à 8 g/m2.

Ostéosarcome : administration en pré-opératoire de cures hebdomadaires en perfusion de 8 à 12 g/m2. En cas de bonne réponse, il est pratiqué 6 cycles en postopératoire.

Lymphome malin non hodgkinien : le méthotrexate est principalement utilisé à forte dose de 1 à 3 g/m2.

Voie intra-artérielle

Elle est réservée à certaines variétés de tumeurs, notamment en fonction de leur localisation anatomique. Dose usuelle : 25 à 50 mg par 24 heures, en dilution dans 1000 à 1500 mL de solution glucosée isotonique.

Voie intrathécale

Prévention et traitement des localisations méningées : habituellement 10 mg/m2 sans dépasser 15 mg.

L’administration par voie intrathécale doit être réservée à des médecins dûment formés et expérimentés ou doit être réalisée sous leur responsabilité.

Mode d’administration

En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.

Modalités de manipulation

Extrait abrégé — la section 4.2 continue dans le RCP.

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.4).

Atteinte hépatique sévère (voir rubrique 4.4).

Insuffisance respiratoire chronique.

Allaitement (voir rubrique 4.6).

Dyscrasie sanguine sévère.

Alcoolisme.

Infection active.

Présence d’un syndrome d’immunodéficience.

En association avec :

o le probénécide ;

o le triméthoprime (seul ou associé au sulfaméthoxazole) ;

o l'acide acétylsalicylique (pour des doses de méthotrexate supérieures à 20 mg par semaine et avec l'acide acétylsalicylique utilisé à doses antalgiques ou antipyrétiques (≥ 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour) ou anti-inflammatoires (≥ 1 g par prise et/ou ≥ 3 g par jour) ;

o la phénylbutazone ;

o le vaccin contre la fièvre jaune (antiamarile).

Les préparations et diluants du méthotrexate contenant des conservateurs ne doivent pas être utilisés pour un traitement par voie intrathécale ou à forte dose.

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les femmes

Les femmes doivent éviter de tomber enceintes pendant le traitement par méthotrexate et une méthode de contraception efficace doit être utilisée pendant le traitement par méthotrexate et pendant au moins six mois après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4). Avant le début du traitement, les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque de malformations associées au méthotrexate et il convient d’exclure toute grossesse avec certitude en prenant des mesures appropriées, par exemple en réalisant un test de grossesse. Pendant le traitement, il convient de faire de nouveaux tests de grossesse si cela est jugé cliniquement pertinent (par exemple après une mauvaise observance de la contraception). Les patientes en âge de reproduction doivent être conseillées sur la prévention et la planification d’une grossesse.

Contraception masculine

Il n'a pas été déterminé si le méthotrexate est présent dans le sperme. Les études chez l’animal ont mis en évidence une génotoxicité du méthotrexate, de sorte que le risque d’effets génotoxiques sur les spermatozoïdes ne peut pas être complètement exclu.

Des preuves cliniques limitées n’indiquent pas un risque accru de malformations ou de fausses couches à la suite d’une exposition paternelle à du méthotrexate à faible dose (moins de 30 mg/semaine). Pour de plus fortes doses, les données sont insuffisantes pour estimer les risques de malformations ou de fausses couches à la suite d’une exposition paternelle.

Extrait abrégé — la section 4.6 continue dans le RCP.

Mises en garde

Compte tenu de la toxicité du méthotrexate (réactions potentiellement fatales), les indications de cette molécule doivent être particulièrement suivies.

Toute toxicité sévère après administration de méthotrexate, notamment en co-prescription avec le cisplatine doit conduire à la réévaluation du rapport bénéfice / risque de ce médicament lors des cures suivantes.

Chez les patients tabagiques et/ou ayant des antécédents d'affections pulmonaires, il est prudent de vérifier la fonction respiratoire avant la mise au traitement.

Une pathologie pulmonaire induite par le méthotrexate peut survenir de façon aiguë tout au long du traitement et même à faibles doses. L'apparition de symptômes évocateurs (toux sèche, fièvre) doit donner lieu à des investigations appropriées, pouvant conduire à l'arrêt du traitement si nécessaire.

De par ses propriétés immunosuppressives, le méthotrexate peut favoriser la survenue de complications infectieuses incluant des infections opportunistes potentiellement fatales, dont des pneumopathies à Pneumocystis carinii. Il importe donc avant sa mise en route d'écarter la possibilité de foyer viscéral tout en surveillant leur survenue au cours du traitement.

Le méthotrexate doit être utilisé avec une très grande précaution en cas d'ulcérations digestives évolutives. La survenue d'une diarrhée ou d'une stomatite ulcérative impose l'arrêt du traitement.

Des décès ont été rapportés lors de l’utilisation du méthotrexate dans le traitement de cancers. Par conséquent, il ne doit être utilisé que dans le traitement de maladies néoplasiques engageant le pronostic vital.

Le méthotrexate doit être utilisé avec une extrême prudence chez les patients présentant une rectocolite hémorragique et chez les jeunes enfants et les sujets âgés.

Extrait abrégé — la section 4.4 continue dans le RCP.

Interactions communes à tous les cytotoxiques :

Anticoagulants oraux (acénocoumarol, fluindione, phénindione, tioclomarol, warfarine).

En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR.

Associations contre-indiquées

Vaccin antiamarile (vaccin contre la fièvre jaune) : risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

Associations déconseillées

Phénytoïne (et par extrapolation fosphénytoïne). Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytostatique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

Vaccins vivants atténués (sauf antiamarile).

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.

Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente.

Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).

Associations à prendre en compte

Extrait abrégé — la section 4.5 continue dans le RCP.

Les effets indésirables rapportés avec le méthotrexate sont listés ci-après par système organe.

La fréquence des effets indésirables est définie comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

L'incidence et la sévérité des effets indésirables aigus sont généralement liés à la dose et à la fréquence d'administration.

Parmi les effets indésirables les plus fréquemment rapportés figurent des stomatites ulcéreuses et mucites, des leucopénies, des thrombopénies, des nausées et des douleurs abdominales, des élévations des transaminases. Des malaises, une fatigue, une diminution de la résistance aux infections sont d'autres effets indésirables fréquemment signalés.

Infections et infestations

Fréquent : pneumonie, zona.

Peu fréquent : infections opportunistes (parfois fatales), cystite, vaginite, augmentation de la sensibilité aux infections.

Rare : sepsis, pharyngite.

Très rare : pneumonie à Pneumocystis carinii, nocardiose, histoplasmose, cryptococcose, hépatite herpétique, herpès disséminé et furonculose.

Tumeurs bénines, malines et non précisées (y compris kystes et polypes)

Peu fréquent : lymphome pouvant être réversible à l'arrêt du traitement.

Très rare : syndrome de lyse tumorale, syndrome lymphoprolifératif.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent : thrombopénie, leucopénie.

Fréquent : aplasie médullaire, anémie, pancytopénie.

Peu fréquent : inhibition de l'hématopoïèse.

Rare : anémie mégaloblastique.

Très rare : syndrome lymphoprolifératif, anémie aplasique, neutropénie et adénopathie.

Fréquence indéterminée : agranulocytose.

Extrait abrégé — la section 4.8 continue dans le RCP.

Depuis sa commercialisation, des surdosages au méthotrexate (volontaires ou non) ont été rapportés après administration parentérale ou intrathécale.

Symptômes du surdosage :

Après surdosage par administration intrathécale, le patient peut rester asymptomatique ou non. En cas de symptômes, les plus fréquemment observés sont neurologiques avec des céphalées, nausées, et vomissements, crises épileptiques ou convulsions, et encéphalopathie toxique aiguë. Des décès ont été également rapportés.

Traitement du surdosage :

La prise en charge d'un surdosage en méthotrexate consiste en l'administration de folinate de calcium, le plus tôt possible.

En effet, l'efficacité du folinate de calcium est d'autant plus importante que cette molécule est administrée rapidement. La posologie sera adaptée en fonction des taux plasmatiques de méthotrexate et ceux-ci détermineront la durée optimale du traitement par folinate de calcium.

Extrait abrégé — la section 4.9 continue dans le RCP.

Certains effets mentionnés dans la rubrique 4.8 « Effets indésirables » tels que somnolence et fatigue peuvent affecter l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Non. METHOTREXATE TEVA 2,5 POUR CENT, solution injectable figure sur la liste I : sa délivrance exige une ordonnance, et le renouvellement n'est possible que si le prescripteur l'a explicitement mentionné.

Oui : 58 médicaments commercialisés en France contiennent la même substance active.

METHOTREXATE TEVA 2,5 POUR CENT, solution injectable appartient à la classe pharmacothérapeutique suivante : ANTIMETABOLITES, ANTINEOPLASIQUE - ANALOGUE DE L'ACIDE FOLIQUE. Son code ATC est L01BA01.