METHOTREXATE VIATRIS 25 mg/ml, solution injectable

Choriocarcinomes placentaires.

Adénocarcinomes mammaires et ovariens: traitement adjuvant ou après rechute.

Carcinomes des voies aérodigestives supérieures.

Carcinomes vésicaux.

Carcinomes de bronches à petites cellules.

Leucémies aiguës lymphoblastiques: traitement d'entretien.

A haute dose essentiellement

Leucémies aiguës lymphoblastiques de l'enfant (traitement de consolidation et prophylaxie de l'atteinte du système nerveux central).

Lymphomes malins non hodgkiniens.

Ostéosarcomes.

Voies intraveineuse, sous-cutanée, intramusculaire.

Doses conventionnelles

Choriocarcinome placentaire : de 15 à 30 mg/m2/jour pendant 3 jours la première semaine. Pour la suite du traitement, la durée et la fréquence d'administration sont adaptées suivant la réponse et la tolérance.

Autres tumeurs solides : de 30 à 50 mg/m2, les intervalles entre les cures varient de 1 semaine à 1 mois. Le méthotrexate est le plus souvent utilisé en association.

Leucémie aiguë lymphoblastique : traitement de maintenance à la dose de 15 à 50 mg/m2. La fréquence d'administration est fonction du type de leucémie et du protocole choisi.

Hautes doses

L'administration du méthotrexate à haute dose se fait toujours avec administration séquentielle d'acide folinique et sous couvert d'hyperdiurèse alcaline (en milieu très spécialisé). Le dosage du méthotrexate sanguin peut être utile pour conduire cette thérapeutique.

Leucémie aiguë lymphoblastique de l’enfant : le méthotrexate est principalement utilisé au cours du traitement de consolidation et de prophylaxie de l'atteinte du système nerveux central : à la dose de 3 g/m2/jour pouvant aller jusqu'à 8 g/m2.

Ostéosarcome : administration en pré-opératoire de cures hebdomadaires en perfusion de 8 à 12 g/m2. En cas de bonne réponse, il est pratiqué 6 cycles en postopératoire.

Lymphome malin non hodgkinien : le méthotrexate est principalement utilisé à forte dose de 1 à 3 g/m2.

Voie intra-artérielle

Elle est réservée à certaines variétés de tumeurs, notamment en fonction de leur localisation anatomique. Dose usuelle : 25 à 50 mg par 24 heures, en dilution dans 1000 à 1500 ml de solution glucosée isotonique.

Modalités d’administration

En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.

Modalités de manipulation

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excréta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.

Extrait abrégé — la section 4.2 continue dans le RCP.

Ce médicament est déconseillé dans les situations suivantes :

Insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.4).

Atteinte hépatique sévère (voir rubrique 4.4).

Insuffisance respiratoire chronique.

Allaitement (voir rubrique 4.6).

En association avec :

o le vaccin contre la fièvre jaune,

o le probénécide,

o le triméthoprime (seul ou associé au sulfaméthoxazole),

o l'acide acétylsalicylique utilisé à doses antalgiques, antipyrétiques (≥ 500 mg par prise et/ou < 3 g/j) ou inflammatoires (≥ 1 g par prise et/ou ≥ 3 g/j) lorsque le méthotrexate est utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine.

o la phénylbutazone.

Allergie connue au méthotrexate ou à l'un des excipients.

Les préparations et diluants du méthotrexate contenant des conservateurs ne doivent pas être utilisés pour un traitement par voie intrathécale ou à forte dose.

Egalement pour les indications non-oncologiques :

Grossesse (voir rubrique 4.6)

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les femmes

Les femmes doivent éviter une grossesse pendant le traitement par méthotrexate et doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par méthotrexate et pendant au moins six mois après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4). Avant le début du traitement, les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque de malformations associé au méthotrexate et il convient d’exclure avec certitude une grossesse en prenant des mesures appropriées, par exemple un test de grossesse.

Pendant le traitement, les tests de grossesse doivent être répétés en fonction des besoins (par exemple suite à un intervalle sans méthode contraceptive). Les patientes de sexe féminin en âge de procréer doivent être conseillées sur la prévention et la planification d’une grossesse.

Contraception chez les patients de sexe masculin

On ignore si le méthotrexate est présent dans le sperme. Une génotoxicité du méthotrexate a été démontrée dans les études chez l’animal, de sorte que le risque d’effets génotoxiques sur le sperme ne peut pas être totalement exclu. Des données cliniques limitées n’indiquent pas de risque accru de malformations ou de fausse couche après exposition du père à de faibles doses de méthotrexate (moins de 30 mg /semaine). À plus fortes doses, les données sont insuffisantes pour pouvoir estimer les risques de malformations ou de fausse couche après exposition du père.

Extrait abrégé — la section 4.6 continue dans le RCP.

Mises en garde spéciales

Compte tenu de la toxicité du méthotrexate (réactions potentiellement fatales), les indications de cette molécule doivent être particulièrement suivies.

Toute toxicité sévère après administration de méthotrexate, notamment en co- prescription avec le cisplatine, doit conduire à la réévaluation du rapport bénéfice / risque de ce médicament lors des cures suivantes.

Chez les patients tabagiques et/ou ayant des antécédents d'affections pulmonaires, il est prudent de vérifier la fonction respiratoire avant la mise au traitement.

Une pathologie pulmonaire induite par le méthotrexate peut survenir de façon aiguë tout au long du traitement et même à faibles doses. L'apparition de symptômes évocateurs (toux sèche, fièvre) doit donner lieu à des investigations appropriées, pouvant conduire à l'arrêt du traitement si nécessaire.

De par ses propriétés immunosuppressives, le méthotrexate peut favoriser la survenue de complications infectieuses incluant des infections opportunistes potentiellement fatales, dont des pneumopathies à Pneumocystis carinii. Il importe donc avant sa mise en route d'écarter la possibilité de foyer viscéral tout en surveillant leur survenue au cours du traitement.

Le méthotrexate doit être utilisé avec une très grande précaution en cas d'ulcérations digestives évolutives. La survenue d'une diarrhée ou d'une stomatite ulcérative impose l'arrêt du traitement.

Fertilité

Extrait abrégé — la section 4.4 continue dans le RCP.

Interactions communes à tous les cytotoxiques :

Associations contre-indiquées

+ Vaccin antiamarile (vaccin contre la fièvre jaune)

Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

Associations déconseillées

+ Phénytoïne (et par extrapolation fosphénytoïne)

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

+ Vaccins vivants atténués (sauf antiamarile)

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente. Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Antivitamines K :

Augmentation du risque thrombotique et hémoragique au cours des affections tumorales. De surcroit, possible interaction entre les AVK et la chimiothérapie. Un contrôle plus fréquent de I'INR est requis.

Associations à prendre en compte

+ Immunosuppresseurs : ciclosporine, évérolimus, tacrolimus, sirolimus

Immunodépression excessive avec risque de syndrome lympho-prolifératif.

Interactions spécifiques au méthotrexate :

Associations contre-indiquées

+ Probénécide

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate : inhibition de la sécrétion tubulaire rénale du méthotrexate par le probénécide.

Extrait abrégé — la section 4.5 continue dans le RCP.

L'incidence et la sévérité des effets indésirables aigus sont généralement liées à la dose et à la fréquence d'administration.

Parmi les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, figurent des stomatites ulcéreuses, des leucopénies, des nausées et des douleurs abdominales. Des malaises, une fatigue excessive, des frissons et de la fièvre, des étourdissements et une diminution de la résistance aux infections sont d'autres effets indésirables fréquemment signalés.

Les autres effets ou événements indésirables rapportés avec le méthotrexate sont listés ci-après par système organe.

La fréquence est définie comme :

très fréquent ≥ 10 %;

fréquent ≥ 1 % et < 10 %;

peu fréquent ≥ 0,1 % et < 1 %;

rare ≥ 0,01 % et < 0, 1 %;

très rare < 0,01 %.

Indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes):

Peu fréquent : lymphome pouvant être réversible à l'arrêt du traitement.

Très rare : syndrome de lyse tumorale.

Affections hématologiques et du système lymphatique:

Peu fréquent : anémie, insuffisance de la moelle osseuse, thrombocytopénie.

Très rare : syndrome lymphoprolifératif

Fréquence indéterminée : lymphadénopathie, pancytopénie, neutropénie.

Affections du système immunitaire :

Très rare : réactions anaphylactoïdes.

Affections psychiatriques :

Rare : troubles de l'humeur.

Affections du système nerveux :

Peu fréquent : convulsions, encéphalopathie/leucoencéphalopathie, céphalées, hémiparésie.

Rare : somnolence, parésie, troubles de la parole et du langage, incluant dysarthrie et aphasie, troubles cognitifs transitoires.

Très rare : paresthésie / hypoesthésie.

Affections oculaires :

Extrait abrégé — la section 4.8 continue dans le RCP.

Depuis sa commercialisation, des surdosages au méthotrexate (volontaires ou non) ont été rapportés après administration parentérale ou intrathécale.

Symptômes du surdosage

Après surdosage par administration intrathécale, le patient peut rester asymptomatique ou non. En cas de symptômes, les plus fréquemment observés sont neurologiques avec des céphalées, nausées, et vomissements, crises épileptiques ou convulsions, et encéphalopathie toxique aiguë. Des décès ont été également rapportés.

Traitement du surdosage

La prise en charge d'un surdosage en méthotrexate consiste en l'administration de folinate de calcium, le plus tôt possible. En effet, l'efficacité du folinate de calcium est d'autant plus importante que cette molécule est administrée rapidement. La posologie sera adaptée en fonction des taux plasmatiques de méthotrexate et ceux-ci détermineront la durée optimale du traitement par folinate de calcium.

Extrait abrégé — la section 4.9 continue dans le RCP.

Certains effets mentionnés dans la rubrique 4.8 « Effets indésirables » tels que somnolence et fatigue peuvent affecter l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Non. METHOTREXATE VIATRIS 25 mg/ml, solution injectable figure sur la liste I : sa délivrance exige une ordonnance, et le renouvellement n'est possible que si le prescripteur l'a explicitement mentionné.

Oui : 58 médicaments commercialisés en France contiennent la même substance active.

METHOTREXATE VIATRIS 25 mg/ml, solution injectable appartient à la classe pharmacothérapeutique suivante : ANTINEOPLASIQUE. Son code ATC est L01BA01.