TOBI 300 mg/5 ml, solution pour inhalation par nébuliseur

TOBI est indiqué chez les patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 ans et plus pour le traitement au long cours des infections pulmonaires chroniques dues à Pseudomonas aeruginosa.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée des antibactériens.

TOBI s'administre par inhalation et non par voie parentérale.

Posologie

La dose recommandée chez l'adulte et l'enfant est d'une ampoule deux fois par jour pendant 28 jours. L'intervalle entre les doses doit être le plus proche possible de 12 heures et ne pas être inférieur à 6 heures. Après 28 jours de traitement, le patient doit l'interrompre pendant les 28 jours suivants. Des cycles de 28 jours de traitement actif suivis de 28 jours sans traitement seront maintenus.

Le dosage n'a pas à être ajusté en fonction du poids. Tous les patients reçoivent une ampoule de TOBI (300 mg de tobramycine) deux fois par jour.

Les essais cliniques contrôlés, réalisés sur une période de 6 mois selon le schéma d'administration mentionné ci-dessous, ont montré que l'amélioration de la fonction pulmonaire est maintenue au-dessus de l'état de base pendant les périodes de 28 jours sans traitement.

Schéma d'administration de TOBI au cours des essais cliniques contrôlés

Cycle 1

Cycle 2

Cycle 3

28 jours

TOBI 300 mg deux fois par jour en plus des soins habituels

Soins habituels

TOBI 300 mg deux fois par jour en plus des soins habituels

Soins habituels

TOBI 300 mg deux fois par jour en plus des soins habituels

Soins habituels

La tolérance et l'efficacité dans le traitement au long cours des infections pulmonaires chroniques dues à Pseudomonas aeruginosa ont été évaluées au cours d'essais contrôlés en ouvert sur une période de 96 semaines (12 cycles), elles n'ont cependant pas été étudiées chez les patients âgés de moins de 6 ans, les patients ayant un volume expiratoire maximum-seconde (VEMS) 75%, ou les patients infectés par Burkholderia cepacia.

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans le domaine de la mucoviscidose. Le traitement par TOBI doit être poursuivi de manière cyclique aussi longtemps que le médecin considère qu'il existe un bénéfice clinique pour le patient. En cas de détérioration évidente de la fonction pulmonaire, on envisagera un traitement anti-pseudomonal additionnel. Les essais cliniques ont montré qu'une résistance in vitro à la tobramycine ne signifiait pas forcément une absence de bénéfice clinique pour le patient.

Populations particulières

Patients âgés (≥ 65 ans)

Les données disponibles dans cette population sont insuffisantes pour recommander ou non une adaptation posologique.

Patients insuffisants rénaux

Aucune donnée n’est disponible dans cette population pour recommander ou non une adaptation posologique de TOBI. Voir également les informations sur la néphrotoxicité en rubrique 4.4 et sur l’élimination en rubrique 5.2.

Patients insuffisants hépatiques

Aucune étude n’a été conduite chez les patients présentant une insuffisance hépatique. La tobramycine n’étant pas métabolisée au niveau du foie, l’insuffisance hépatique ne devrait pas avoir d’effet sur l’exposition à la tobramycine.

Patients transplantés d’organe

Il n’existe pas de données adéquates sur l’utilisation de TOBI chez les patients transplantés d’organe.

Extrait abrégé — la section 4.2 continue dans le RCP.

L'administration de TOBI est contre-indiquée chez les sujets présentant une hypersensibilité connue à un aminoside ou à l’un des excipients mentionné à la rubrique 6.1.

TOBI ne doit pas être administré pendant la grossesse ni au cours de l'allaitement sauf si le bénéfice escompté pour la mère est supérieur au risque potentiel pour le fœtus, le nouveau-né ou le nourrisson.

Grossesse

Il n'y a pas de données suffisantes concernant l'utilisation de la tobramycine administrée par inhalation chez la femme enceinte. Les études chez l'animal n'ont mis en évidence aucun effet tératogène de la tobramycine (voir rubrique 5.3. Données de sécurité précliniques). Cependant, les aminosides peuvent être néfastes pour le fœtus (par ex. surdité congénitale) lorsque des concentrations systémiques élevées sont atteintes chez la femme enceinte.

En cas d'utilisation de TOBI pendant la grossesse, ou si une grossesse survient en cours de traitement par TOBI, la patiente doit être informée des risques encourus par le fœtus.

Allaitement

La tobramycine administrée par voie systémique est excrétée dans le lait maternel.

Il n’y a pas de données suffisantes pour déterminer si l’administration de Tobi entraîne des concentrations sériques suffisamment élevées pour être détectées dans le lait maternel. En raison de l'ototoxicité et de la néphrotoxicité de la tobramycine chez le nouveau-né et le nourrisson, il faudra soit arrêter l'allaitement soit interrompre le traitement par TOBI.

Fertilité

Aucun effet sur la fertilité des mâles ou des femelles n'a été observé dans les études chez l'animal après administration sous-cutanée (voir rubrique 5.3).

Mises en garde générales

Pour tout renseignement sur la grossesse et l'allaitement, voir rubrique 4.6.

TOBI doit être administré avec précaution en cas de troubles rénaux, auditifs, vestibulaires ou neuromusculaires connus ou suspectés ou d'hémoptysie sévère active.

Surveillance des concentrations sériques de tobramycine

Les concentrations sériques de tobramycine doivent être surveillées chez les patients présentant des troubles auditifs ou rénaux connus ou suspectés. En cas de survenue d'une oto- ou d’une néphrotoxicité chez un patient traité par TOBI, le traitement par la tobramycine doit être interrompu jusqu'à ce que la concentration sérique soit inférieure à 2 µg/ml.

Les concentrations sériques de tobramycine doivent être surveillées chez les patients recevant un traitement parentéral concomitant par aminosides (ou autres médicaments pouvant modifier l'excrétion rénale). Ces patients doivent faire l'objet d'une surveillance clinique appropriée.

La concentration sérique de la tobramycine doit être uniquement contrôlée à partir d'une ponction veineuse et non à partir d'une piqûre du doigt (prick test). Une contamination de la peau des doigts avec de la tobramycine peut entraîner une fausse augmentation des concentrations sériques mesurées de ce médicament. Cette contamination ne peut être complètement évitée par un lavage des mains précédant le test.

Bronchospasme

Extrait abrégé — la section 4.4 continue dans le RCP.

Aucune étude d’interaction médicamenteuse n’a été conduite avec TOBI.

Lors des essais cliniques, il a été montré que le profil des effets indésirables était similaire à celui du groupe contrôle chez les patients traités de façon concomitante par TOBI et par dornase alfa, β-agonistes, corticostéroïdes par inhalation et/ou autres antibiotiques anti-Pseudomonas par voie orale ou parentérale.

L'administration concomitante et/ou séquentielle de TOBI avec d'autres médicaments pouvant entraîner des effets neurotoxiques, néphrotoxiques ou ototoxiques est à éviter. Certains diurétiques sont susceptibles d'accroître la toxicité des aminosides par modification des concentrations d'antibiotiques dans le sérum et les tissus. TOBI ne doit pas être administré de façon concomitante avec l’acide éthacrynique, le furosémide, l'urée ou le mannitol en intraveineux.

D'autres médicaments sont susceptibles d'augmenter le potentiel toxique des aminosides administrés par voie parentérale:

amphotéricine B, céfalotine, cyclosporine, tacrolimus, polymyxines (risque accru de néphrotoxicité),

dérivés du platine (risque accru de néphrotoxicité et d'ototoxicité),

anticholinestérases, toxine botulinique (effets neuromusculaires).

Synthèse du profil de sécurité

Deux études cliniques de 24 semaines, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, en groupes parallèles, ont été conduites avec TOBI chez 520 patients âgés de 6 à 63 ans atteints de mucoviscidose.

Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 10 %) avec TOBI dans les études contrôlées contre placebo ont été : toux, pharyngite, toux productive, asthénie, rhinite, dyspnée, fièvre, troubles pulmonaires, céphalées, douleur thoracique, expectoration teintée, hémoptysie, anorexie, exploration fonctionnelle respiratoire diminuée, asthme, vomissements, douleur abdominale, dysphonie, nausées et perte de poids.

Chez les patients recevant le placebo, la plupart des événements ont été rapportés à des fréquences supérieures ou égales à celles observées chez les patients traités par TOBI. Au cours des essais cliniques, la dysphonie et les acouphènes sont les seuls effets indésirables rapportés par un nombre significativement supérieur de patients traités par TOBI; (groupe TOBI 12,8% vs. placebo 6,5%) et (groupe TOBI 3,1% vs. placebo 0%) respectivement. Ces épisodes d'acouphènes ont été transitoires et ont disparu sans qu'il ait été nécessaire d'interrompre le traitement par TOBI sans perte définitive d'audition constatée sur audiogramme. Les risques d'acouphènes n'ont pas augmenté au cours des cycles d'administration par TOBI (voir rubrique 4.4 Ototoxicité).

Tableau de synthèse des effets indésirables

Dans les études à 24 semaines contrôlées contre placebo et leurs extensions en ouvert sous traitement actif, 313, 264 et 120 patients au total ont été traités par TOBI pendant respectivement 48, 72 et 96 semaines.

Extrait abrégé — la section 4.8 continue dans le RCP.

La biodisponibilité systémique de la tobramycine est faible après administration par inhalation. L'enrouement prononcé peut être un des symptômes du surdosage par aérosol.

En cas d'ingestion accidentelle de TOBI, les risques de toxicité sont peu probables, la tobramycine n'étant que faiblement absorbée au niveau d'un tractus gastro-intestinal non pathologique.

En cas d'administration par inadvertance de TOBI par voie intraveineuse, les signes et les symptômes d'un surdosage parentéral de tobramycine possibles peuvent survenir: étourdissements, acouphènes, vertiges, perte de l'acuité auditive, détresse respiratoire et/ou blocage neuromusculaire et altération de la fonction rénale.

En cas d'intoxication aiguë, il faut interrompre immédiatement le traitement par TOBI et évaluer la fonction rénale. Le dosage des concentrations sériques de tobramycine peut être utile pour contrôler l'état du patient lors d'un surdosage. En cas de surdosage, il faut tenir compte des interactions médicamenteuses possibles, susceptibles de modifier l'élimination de TOBI ou d'autres médicaments.

Au vu des effets indésirables rapportés, aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'est attendu.

Non. TOBI 300 mg/5 ml, solution pour inhalation par nébuliseur figure sur la liste I : sa délivrance exige une ordonnance, et le renouvellement n'est possible que si le prescripteur l'a explicitement mentionné.

Le registre national indique un taux de remboursement de 65%. La Haute Autorité de santé a jugé son service médical rendu important.

Oui : 9 médicaments commercialisés en France contiennent la même substance active. Le premier générique listé, TODEXAL 3 mg/1 mg par ml, collyre en suspension, est à 3,23 €.

TOBI 300 mg/5 ml, solution pour inhalation par nébuliseur appartient à la classe pharmacothérapeutique suivante : AMINOSIDES ANTIBIOTIQUES. Son code ATC est J01GB01.